治療學(xué)|定量質(zhì)譜成像方法評估抗癌藥物腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)分布異質(zhì)性
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theranostics|定量質(zhì)譜成像方法評估抗癌藥物腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)分布異質(zhì)性質(zhì)譜成像
再帕爾•阿不力孜科研團(tuán)隊 第43期中國醫(yī)學(xué)藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室文獻(xiàn)整理：金波 指導(dǎo)教師：賀玖明 本課題組在《theranostics》上發(fā)表了一篇題為“evaluation of the tumor-targeting efficiency and intratumor heterogeneity of anticancer drugs using quantitative mass spectrometry imaging”的研究論文，采用空氣動力輔助解吸電噴霧離子化（afadesi）技術(shù)和基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ann）的虛擬校正-定量質(zhì)譜成像（vc-qmsi）方法，建立了針對及其衍生物前藥的體內(nèi)定量成像方法，為評估該類藥物的腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)異質(zhì)性分布提供了直觀有效的途徑，也為靶向抗腫瘤新藥研發(fā)提供了有力的研究工具。
背景介紹
可區(qū)分正常組織和腫瘤組織的靶向抗腫瘤藥物開發(fā)是癌癥治療研究中的關(guān)鍵問題。在新藥研發(fā)的早期，如何快速評估抗癌藥物的腫瘤靶向性非常重要，且了解藥物在腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性分布更具挑戰(zhàn)。開發(fā)一種高精度、高靈敏度的定量成像分析方法有望解決這一難題。質(zhì)譜成像是一種無需標(biāo)記的分子成像技術(shù)，它可提供有關(guān)生物體內(nèi)藥物和代謝物分布的時空信息，其在藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用正在迅速增加。具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但直接用藥常伴隨有骨髓抑制、神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)；近年來臨床致力于對進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化、劑型改造或前體藥物開發(fā)，以提高藥物的腫瘤靶向能力，減少副作用。本研究建立了及其衍生物前藥的體內(nèi)定量成像方法，評估了該類藥物的腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)異質(zhì)性分布。
實驗設(shè)計
通過構(gòu)建含已知濃度藥物的模擬生物組織，建立了定量質(zhì)譜成像標(biāo)準(zhǔn)曲線；采用空氣動力輔助解吸電噴霧離子化質(zhì)譜成像（afadesi-msi）技術(shù)，同時采集藥物、藥物代謝物和內(nèi)源性代謝物信息；以內(nèi)源性代謝物為內(nèi)標(biāo)，結(jié)合ann方法，構(gòu)建了生物組織中質(zhì)譜響應(yīng)基體效應(yīng)自動預(yù)測與校正的回歸模型，對動物切片的單位像素進(jìn)行逐一定量，從而建立了整體動物體內(nèi)藥物質(zhì)譜成像分析方法。將該方法用于評估靜脈注射（ptx）、脂質(zhì)體（ptx-liposome）和前藥（ptx-r）在a549細(xì)胞異種移植裸鼠中的靶向效率和瘤內(nèi)的分布異質(zhì)性。
實驗結(jié)果
1 基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的虛擬校正-定量質(zhì)譜成像策略 該策略的步驟如下：采用含有相同藥量的不同類型的模擬組織，篩選出與藥物響應(yīng)強(qiáng)度變化緊密相關(guān)的內(nèi)源性代謝物，并建立藥物的相對響應(yīng)強(qiáng)度（相對校正因子rcf）與內(nèi)源性代謝物離子強(qiáng)度之間的ann模型（圖1a）。根據(jù)該模型自動預(yù)測整體動物切片中每個像素的rcf值(rcfpredicted)，并根據(jù)公式intensitycal = intensity /rcfpredicted獲得校正后的藥物響應(yīng)強(qiáng)度（intensitycal）。將校正響應(yīng)值用于構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線，其線性相關(guān)系數(shù)從未校正的0.45增至校正后的0.99（圖1c）。使用校正后的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定整體動物體內(nèi)的藥物相對含量。此外，該方法利用豐富的內(nèi)源性代謝物質(zhì)譜信息，通過機(jī)器學(xué)習(xí)可自動識別動物體內(nèi)的生理分區(qū)（圖1d）；它可替代需在光學(xué)或h&e染色指導(dǎo)下的人工分區(qū)方法。綜上，vc-qmsi可用于復(fù)雜的整體動物樣本中藥物的空間分辨定量分析（圖1e）。 圖1 vc-qmsi策略在整體動物組織中準(zhǔn)確定位抗腫瘤藥物的過程示意圖 （a）基于內(nèi)源性代謝物的機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測相對校正因子的示意圖 （b）不同器官的相對校正因子成像以及相對校正因子預(yù)測值和實測值的比較；縮寫：h心臟，li肝臟，sp脾，lu肺，k腎，br大腦，m肌肉，tu腫瘤 （c）以藥物含量-未校正的藥物響應(yīng)強(qiáng)度構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)曲線和以藥物含量-校正后的藥物響應(yīng)強(qiáng)度構(gòu)成的虛擬校正標(biāo)準(zhǔn)曲線對比 （d）通過使用k均值和t-sne聚類分析進(jìn)行自動像素標(biāo)記的整體動物分割圖像 （e）整體動物體內(nèi)藥物定量的可視化結(jié)果以及光學(xué)圖像
2 噴霧溶劑選擇
考察了多種有機(jī)溶劑/水組合以及揮發(fā)性鹽對藥物響應(yīng)值的影響，終優(yōu)選出乙腈：水（5:5）作為更佳噴霧溶劑。它能對藥物及內(nèi)源性代謝物進(jìn)行有效的解吸、提取以及離子化，達(dá)到靈敏準(zhǔn)確的定量結(jié)果。
3 ptx在整體動物中的時空分布 ptx組和ptx-liposome組：ptx在動物體內(nèi)呈廣泛分布，在心、肝、脾、肺、腎、肌肉、腸、胃和腫瘤組織中均有分布；在健康組織中的含量遠(yuǎn)高于ptx-r組；給藥后期可觀察到ptx在胃腸道中大量積累，而在腎組織中幾乎不見，提示ptx可能主要通過膽汁-糞便途徑排泄。ptx-r組：與前兩組的廣泛分布不同，ptx-r主要分布于腫瘤組織，其次是肺和腸。三組小鼠腦中均沒有明顯的藥物分布。就24h內(nèi)的腫瘤組織藥物暴露量而言，ptx-r組與ptx-liposome組相當(dāng)，是ptx組的2倍；以ptx組為參比，ptx-r組的相對靶向效率（rte）是ptx-liposome組的近50倍。以上證明ptx-r有良好的腫瘤靶向能力。圖2 三個給藥組在不同時間點的afadesi-msi可視圖（a）ptx在整體動物體內(nèi)的時空和定量分布（b）ptx在腫瘤組織中的時空和定量分布
4 ptx-r的瘤內(nèi)異質(zhì)分布
腫瘤根據(jù)形態(tài)學(xué)的異質(zhì)性可分為不同的微區(qū)（圖3a，3b）?；诖x物特征采用t-sne和k-means等手段得到的腫瘤微區(qū)自動識別的結(jié)果（圖3c）與h＆e染色結(jié)果（圖3a）高度一致。ptx-r在腫瘤壞死區(qū)域和膠原蛋白區(qū)域的含量明顯高于腫瘤薄壁組織區(qū)域（圖3d，3e, 3f），表明ptx-r具有出色的腫瘤穿透能力。對比腫瘤的薄壁組織和間質(zhì)區(qū)域，ptx-r更多地積累于腫瘤中未明顯分化的區(qū)域，比如腫瘤的膠原蛋白區(qū)域和脂肪組織。這種藥物在腫瘤微區(qū)分布的異質(zhì)性值得進(jìn)一步研究，它對于認(rèn)識腫瘤的生長、侵襲、對藥物的敏感性以及預(yù)后均有重要作用。
圖3 ptx-r在瘤內(nèi)的異質(zhì)分布（a）腫瘤組織的h＆e染色圖像（b）放大倍數(shù)（×20）的代表性腫瘤微區(qū)（c）基于代謝物譜的腫瘤微區(qū)的t-sne空間分布（d）ptx-r在腫瘤微區(qū)中的分布（e）藥物離子成像和h＆e染色成像之間的耦合匹配疊加圖（f）腫瘤微區(qū)中ptx-r的定量分布
總結(jié)
采用無需標(biāo)記的afadesi和vc-qmsi技術(shù)成功建立了針對及其前藥的定量質(zhì)譜成像方法，評估了該類抗腫瘤藥物的腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)分布異質(zhì)性，并提供了直觀的實驗證據(jù)表明設(shè)計的前藥具備優(yōu)異的腫瘤蓄積能力和低全身毒性。進(jìn)一步證明afadesi-msi技術(shù)具有高靈敏和寬覆蓋的特點，可在整體動物的體內(nèi)微區(qū)同時可視化各種類型的藥物、代謝物和內(nèi)源性代謝物。vc-qmsi方法將內(nèi)源性代謝物作為內(nèi)標(biāo)，建立ann模型；根據(jù)模型預(yù)測每個像素的rcf值，并校正藥物離子強(qiáng)度，從而實現(xiàn)藥物在整體動物和亞器官組織中的定量可視化。前藥及其代謝物的體內(nèi)定量分布研究有助于從藥物的保留、消除、靶向和釋放四個角度設(shè)計有效的腫瘤靶向藥物。所建方法有助于預(yù)測與藥物分布相關(guān)的藥效和安全性，在抗腫瘤藥物研發(fā)早期進(jìn)行直接快速的藥效篩查，減少損耗、降低成本。此外，本研究對闡明藥物的功效、毒性和耐藥性提供了一個深入的視角，有助于抗腫瘤藥物的設(shè)計和優(yōu)化。
原文文獻(xiàn)
jin zhang, et al. (2020). “evaluation of the tumor-targeting efficiency and intratumor heterogeneity of anticancer drugs using quantitative mass spectrometry imaging.” theranostics 10(6): 2621-2630.
縮略語
afadesi：airflow-assisted desorption electrospray ionization，空氣動力輔助解吸電噴霧離子化；ann：artificial neural network，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；vc-qmsi：virtual calibration quantitative mass spectrometry imaging，虛擬校正-定量質(zhì)譜成像；afadesi-msi：airflow-assisted desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging，空氣動力輔助解吸電噴霧離子化質(zhì)譜成像技術(shù)；ptx：paclitaxel，；ptx-liposome，脂質(zhì)體；ptx-r：paclitaxel prodrug，前藥；rcf: relative calibration factors，相對校正因子；h&e：hematoxylin & eosin，蘇木精-伊紅；rte：relative targeting efficiency，相對靶向效率；t-sne：t-distributed stochastic neighbour embedding，t分布隨機(jī)鄰域嵌入；k-means：k-means clustering algorithm，k均值聚類算法
奶粉分析近紅外光譜儀從分光系統(tǒng)可分為五種類型
意大利FIP渦街流量計的工作原理
智能程控定量封口機(jī)的四大優(yōu)勢
想知道ICP-OES的發(fā)展歷程么？看完這些你就知道了
SICK安全光柵條紋的特點是什么
治療學(xué)|定量質(zhì)譜成像方法評估抗癌藥物腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)分布異質(zhì)性
大鼠甲基化酶（Methylase）elisa試劑盒樣本處理及要求
如何實現(xiàn)狹縫系統(tǒng)分辨率的提高？
天鷹3號呼氣酒精檢測儀維修及校準(zhǔn)
菲尼克斯電涌保護(hù)應(yīng)于可再生能源系統(tǒng)
意大利意爾創(chuàng)ELTRA編碼器常見故障介紹
《電力變壓器 第7部分：油浸式電力變壓器負(fù)載導(dǎo)則》征求意見
如何應(yīng)對好VOCs污染物？該怎么治理？
復(fù)合鋁基潤滑脂的優(yōu)勢優(yōu)點
實驗室小型馬弗爐-實驗高溫爐百科
GMP 小分子 | 細(xì)胞命運(yùn)的指路牌——小分子調(diào)控干細(xì)胞療法
管式過濾膜可處理*濃度的料液
環(huán)氧樹脂地坪漆可以自己施工嗎，怎么做
油煙凈化器電源燒壞的原因
魏德米勒交換機(jī)：用于工業(yè)通信應(yīng)用的Eco Line非管理型交換機(jī)
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背景介紹
可區(qū)分正常組織和腫瘤組織的靶向抗腫瘤藥物開發(fā)是癌癥治療研究中的關(guān)鍵問題。在新藥研發(fā)的早期，如何快速評估抗癌藥物的腫瘤靶向性非常重要，且了解藥物在腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性分布更具挑戰(zhàn)。開發(fā)一種高精度、高靈敏度的定量成像分析方法有望解決這一難題。質(zhì)譜成像是一種無需標(biāo)記的分子成像技術(shù)，它可提供有關(guān)生物體內(nèi)藥物和代謝物分布的時空信息，其在藥物開發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用正在迅速增加。具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，但直接用藥常伴隨有骨髓抑制、神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)；近年來臨床致力于對進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化、劑型改造或前體藥物開發(fā)，以提高藥物的腫瘤靶向能力，減少副作用。本研究建立了及其衍生物前藥的體內(nèi)定量成像方法，評估了該類藥物的腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)異質(zhì)性分布。
實驗設(shè)計
通過構(gòu)建含已知濃度藥物的模擬生物組織，建立了定量質(zhì)譜成像標(biāo)準(zhǔn)曲線；采用空氣動力輔助解吸電噴霧離子化質(zhì)譜成像（afadesi-msi）技術(shù)，同時采集藥物、藥物代謝物和內(nèi)源性代謝物信息；以內(nèi)源性代謝物為內(nèi)標(biāo)，結(jié)合ann方法，構(gòu)建了生物組織中質(zhì)譜響應(yīng)基體效應(yīng)自動預(yù)測與校正的回歸模型，對動物切片的單位像素進(jìn)行逐一定量，從而建立了整體動物體內(nèi)藥物質(zhì)譜成像分析方法。將該方法用于評估靜脈注射（ptx）、脂質(zhì)體（ptx-liposome）和前藥（ptx-r）在a549細(xì)胞異種移植裸鼠中的靶向效率和瘤內(nèi)的分布異質(zhì)性。
實驗結(jié)果
1 基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的虛擬校正-定量質(zhì)譜成像策略 該策略的步驟如下：采用含有相同藥量的不同類型的模擬組織，篩選出與藥物響應(yīng)強(qiáng)度變化緊密相關(guān)的內(nèi)源性代謝物，并建立藥物的相對響應(yīng)強(qiáng)度（相對校正因子rcf）與內(nèi)源性代謝物離子強(qiáng)度之間的ann模型（圖1a）。根據(jù)該模型自動預(yù)測整體動物切片中每個像素的rcf值(rcfpredicted)，并根據(jù)公式intensitycal = intensity /rcfpredicted獲得校正后的藥物響應(yīng)強(qiáng)度（intensitycal）。將校正響應(yīng)值用于構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線，其線性相關(guān)系數(shù)從未校正的0.45增至校正后的0.99（圖1c）。使用校正后的標(biāo)準(zhǔn)曲線確定整體動物體內(nèi)的藥物相對含量。此外，該方法利用豐富的內(nèi)源性代謝物質(zhì)譜信息，通過機(jī)器學(xué)習(xí)可自動識別動物體內(nèi)的生理分區(qū)（圖1d）；它可替代需在光學(xué)或h&e染色指導(dǎo)下的人工分區(qū)方法。綜上，vc-qmsi可用于復(fù)雜的整體動物樣本中藥物的空間分辨定量分析（圖1e）。 圖1 vc-qmsi策略在整體動物組織中準(zhǔn)確定位抗腫瘤藥物的過程示意圖 （a）基于內(nèi)源性代謝物的機(jī)器學(xué)習(xí)方法預(yù)測相對校正因子的示意圖 （b）不同器官的相對校正因子成像以及相對校正因子預(yù)測值和實測值的比較；縮寫：h心臟，li肝臟，sp脾，lu肺，k腎，br大腦，m肌肉，tu腫瘤 （c）以藥物含量-未校正的藥物響應(yīng)強(qiáng)度構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)曲線和以藥物含量-校正后的藥物響應(yīng)強(qiáng)度構(gòu)成的虛擬校正標(biāo)準(zhǔn)曲線對比 （d）通過使用k均值和t-sne聚類分析進(jìn)行自動像素標(biāo)記的整體動物分割圖像 （e）整體動物體內(nèi)藥物定量的可視化結(jié)果以及光學(xué)圖像
2 噴霧溶劑選擇
考察了多種有機(jī)溶劑/水組合以及揮發(fā)性鹽對藥物響應(yīng)值的影響，終優(yōu)選出乙腈：水（5:5）作為更佳噴霧溶劑。它能對藥物及內(nèi)源性代謝物進(jìn)行有效的解吸、提取以及離子化，達(dá)到靈敏準(zhǔn)確的定量結(jié)果。
3 ptx在整體動物中的時空分布 ptx組和ptx-liposome組：ptx在動物體內(nèi)呈廣泛分布，在心、肝、脾、肺、腎、肌肉、腸、胃和腫瘤組織中均有分布；在健康組織中的含量遠(yuǎn)高于ptx-r組；給藥后期可觀察到ptx在胃腸道中大量積累，而在腎組織中幾乎不見，提示ptx可能主要通過膽汁-糞便途徑排泄。ptx-r組：與前兩組的廣泛分布不同，ptx-r主要分布于腫瘤組織，其次是肺和腸。三組小鼠腦中均沒有明顯的藥物分布。就24h內(nèi)的腫瘤組織藥物暴露量而言，ptx-r組與ptx-liposome組相當(dāng)，是ptx組的2倍；以ptx組為參比，ptx-r組的相對靶向效率（rte）是ptx-liposome組的近50倍。以上證明ptx-r有良好的腫瘤靶向能力。圖2 三個給藥組在不同時間點的afadesi-msi可視圖（a）ptx在整體動物體內(nèi)的時空和定量分布（b）ptx在腫瘤組織中的時空和定量分布
4 ptx-r的瘤內(nèi)異質(zhì)分布
腫瘤根據(jù)形態(tài)學(xué)的異質(zhì)性可分為不同的微區(qū)（圖3a，3b）?；诖x物特征采用t-sne和k-means等手段得到的腫瘤微區(qū)自動識別的結(jié)果（圖3c）與h＆e染色結(jié)果（圖3a）高度一致。ptx-r在腫瘤壞死區(qū)域和膠原蛋白區(qū)域的含量明顯高于腫瘤薄壁組織區(qū)域（圖3d，3e, 3f），表明ptx-r具有出色的腫瘤穿透能力。對比腫瘤的薄壁組織和間質(zhì)區(qū)域，ptx-r更多地積累于腫瘤中未明顯分化的區(qū)域，比如腫瘤的膠原蛋白區(qū)域和脂肪組織。這種藥物在腫瘤微區(qū)分布的異質(zhì)性值得進(jìn)一步研究，它對于認(rèn)識腫瘤的生長、侵襲、對藥物的敏感性以及預(yù)后均有重要作用。
圖3 ptx-r在瘤內(nèi)的異質(zhì)分布（a）腫瘤組織的h＆e染色圖像（b）放大倍數(shù)（×20）的代表性腫瘤微區(qū)（c）基于代謝物譜的腫瘤微區(qū)的t-sne空間分布（d）ptx-r在腫瘤微區(qū)中的分布（e）藥物離子成像和h＆e染色成像之間的耦合匹配疊加圖（f）腫瘤微區(qū)中ptx-r的定量分布
總結(jié)
采用無需標(biāo)記的afadesi和vc-qmsi技術(shù)成功建立了針對及其前藥的定量質(zhì)譜成像方法，評估了該類抗腫瘤藥物的腫瘤靶向效率和瘤內(nèi)分布異質(zhì)性，并提供了直觀的實驗證據(jù)表明設(shè)計的前藥具備優(yōu)異的腫瘤蓄積能力和低全身毒性。進(jìn)一步證明afadesi-msi技術(shù)具有高靈敏和寬覆蓋的特點，可在整體動物的體內(nèi)微區(qū)同時可視化各種類型的藥物、代謝物和內(nèi)源性代謝物。vc-qmsi方法將內(nèi)源性代謝物作為內(nèi)標(biāo)，建立ann模型；根據(jù)模型預(yù)測每個像素的rcf值，并校正藥物離子強(qiáng)度，從而實現(xiàn)藥物在整體動物和亞器官組織中的定量可視化。前藥及其代謝物的體內(nèi)定量分布研究有助于從藥物的保留、消除、靶向和釋放四個角度設(shè)計有效的腫瘤靶向藥物。所建方法有助于預(yù)測與藥物分布相關(guān)的藥效和安全性，在抗腫瘤藥物研發(fā)早期進(jìn)行直接快速的藥效篩查，減少損耗、降低成本。此外，本研究對闡明藥物的功效、毒性和耐藥性提供了一個深入的視角，有助于抗腫瘤藥物的設(shè)計和優(yōu)化。
原文文獻(xiàn)
jin zhang, et al. (2020). “evaluation of the tumor-targeting efficiency and intratumor heterogeneity of anticancer drugs using quantitative mass spectrometry imaging.” theranostics 10(6): 2621-2630.
縮略語
afadesi：airflow-assisted desorption electrospray ionization，空氣動力輔助解吸電噴霧離子化；ann：artificial neural network，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；vc-qmsi：virtual calibration quantitative mass spectrometry imaging，虛擬校正-定量質(zhì)譜成像；afadesi-msi：airflow-assisted desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging，空氣動力輔助解吸電噴霧離子化質(zhì)譜成像技術(shù)；ptx：paclitaxel，；ptx-liposome，脂質(zhì)體；ptx-r：paclitaxel prodrug，前藥；rcf: relative calibration factors，相對校正因子；h&e：hematoxylin & eosin，蘇木精-伊紅；rte：relative targeting efficiency，相對靶向效率；t-sne：t-distributed stochastic neighbour embedding，t分布隨機(jī)鄰域嵌入；k-means：k-means clustering algorithm，k均值聚類算法
奶粉分析近紅外光譜儀從分光系統(tǒng)可分為五種類型
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